胰腺癌是一种恶性程度高，诊断及治疗都较为困难的消化系统恶性肿瘤，素有“癌王”之称。由于现有治疗方案存在诸多未被满足的临床需求，亟待新疗法出现“打破瓶颈”，为胰腺癌患者带来新的希望。在刚刚落下帷幕的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多项胰腺癌领域研究成果揭开了“神秘面纱”。其中NOTABLE 研究脱颖而出，荣登2022 ASCO临床科学专场口头报告的舞台。对此，医脉通特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授，介绍胰腺癌诊疗现状，解读胰腺癌领域药物研究的新进展。
专家简介
王理伟 教授
临床肿瘤学 二级教授
主任医师 博士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任
仁济医院MDT专家委员会主任委员
上海交通大学胰腺癌诊治中心主任
长三角肿瘤专科联盟 会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO胰腺癌专家委员会第一届主任委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组组长
上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员
上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员
上海市领军人才、上海市优秀学科带头人
迫在眉睫：“癌王”治疗遭遇瓶颈，如何破局备受瞩目
近年来，胰腺癌发病率和死亡率呈现上升趋势。由于该病具有恶性程度高、发病隐匿、进展快等特点，患者5年生存率仅 5%-9%1。王教授介绍，目前手术切除依然是胰腺癌治愈的最主要的手段之一，但单纯依靠外科手术，患者获益相对有限。在前来就诊的胰腺癌患者中，有60%已经发生转移，其中位生存期（mOS）只有6个月；25%的患者为局部晚期，mOS只有9个月；初诊适合手术切除患者仅15-20%，即便是这样可手术的患者，其mOS也仅有20个月左右2。因此，胰腺癌诊治面临巨大的挑战。王教授指出，胰腺癌具有“三高三低”的特点，“三高”即发病率逐年增高、复发转移率高和死亡率高；“三低”即早期诊断率低、手术切除率低和5年生存率低。
为了进一步提升患者的生存率，肿瘤学家们尝试了很多努力。王教授介绍，1997年 Burris 等发表的一项Ⅲ期临床试验结果提示，吉西他滨单药治疗可使无法手术的晚期胰腺癌患者明显获益，由此开启了胰腺癌药物治疗的历史篇章。随后，研究者展开了一系列的III期研究[如FOLFIRINOX 方案（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）、AG方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）等]，旨在探索更佳的用药方案。随着多学科诊疗理念的推广和应用，以及越来越多的新药问世，部分胰腺癌患者通过转化治疗获得了手术切除的机会，生存期也获得延长。希望在不久的将来，肿瘤学家们能够研究出更多新药以及新疗法，并开展更充分的基础和转化研究，从而更好地满足临床需求。
值得注意的是，胰腺是具有内、外分泌功能的重要器官，其功能障碍可引起一系列临床症状及诱发相关疾病。因此，应注意全面的体能状态评估（包括体能状态评分、疼痛、黄疸和营养状况四个方面），并针对不同体能状态的患者给予不同的治疗方案。
脱颖而出：NOTABLE研究闪耀国际，开创胰腺癌诊疗新征程
在今年ASCO会议上，由中国学者秦叔逵教授与李进教授共同牵头的“尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌注册临床研究（简称NOTABLE研究）”重磅发布。王教授表示，NOTABLE研究不仅是胰腺癌治疗领域的突破性进展，也向世界展现了中国肿瘤学术水平。该研究同时入选了今年ASCO年会的口头报告与Best of ASCO，以坚实的循证医学证据开创了胰腺癌诊疗新征程。并且该研究还点亮了基于生物标志物靶向治疗富集人群的新时代。
图1 NOTABLE研究设计
王教授介绍，KRAS基因是胰腺癌常见的驱动基因。但在中国仍有约15%的患者为KRAS 野生型，且预后较差。NOTABLE研究旨在评估尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗 KRAS 野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的临床疗效和安全性3。在研究设计之初，吉西他滨是标准治疗方案，因此采用了吉西他滨单药作为对照组。研究结果显示，在全分析集人群中，试验组（尼妥珠单抗+吉西他滨）的mOS较对照组（安慰剂+吉西他滨）延长了2.4个月（10.9个月vs. 8.5个月，HR=0.50，p=0.024）；在符合方案集人群中，试验组的mOS较对照组延长了3个月（11.5个月 vs. 8.5个月，HR=0.60，p=0.039）。亚组分析显示，尼妥珠单抗联合吉西他滨在既往未接受过胆道梗阻处理、无手术史及病程<1年的患者中表现出显著的生存优势，即使是体能状态相对较差、年龄较大的患者也可从治疗中获益。“该方案的成功将为KRAS野生型的晚期胰腺癌患者带来新的选择，这是非常有意义、有价值的研究进展，也是中国学者对胰腺癌临床研究做出的巨大贡献”王教授补充道。
图2 总生存期(全分析集）
图3 无进展生存期 (全分析集)
方兴未艾：更多疗法不断求索，为胰腺癌患者带来希望
近年来，分子靶向治疗及免疫治疗的研究如火如荼，在多个肿瘤领域取得了令人振奋的新进展，但在胰腺癌领域尚处于“黎明前的黑暗”阶段，多项研究仍在探索中。
王教授介绍，2022 ASCO会议上，除了NOTABLE研究，“LOAd703研究”和“ENREACH-PDAC-01研究”也令人印象深刻4，5。其中，LOAd703研究探索了溶瘤病毒联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效。这也是一种非常好的免疫联合疗法的探索。从机制的角度来讲，在化疗的基础上，局部注射溶瘤病毒有助于使胰腺癌这种“冷肿瘤”的免疫原性被激活，从而获得较好疗效。由于目前LOAd703研究尚处于I期到II期的研究阶段，期待该研究能够继续顺利的进行，后续入组更多的患者，并获得较好的研究结果，为患者带来新的治疗选择。
此外，王教授还分享了KN046联合AG方案治疗胰腺癌患者的研究（ENREACH-PDAC-01研究）。王教授指出，KN046是中国自主研发的新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应，其联合化疗有望获得更好的疗效。在一项Ⅱ期临床试验中，KN046联合AG方案治疗不可切除局部晚期（无法手术）或转移性胰腺导管癌患者取得了良好的初步效果，客观缓解率（ORR）为45.2%（95% CI：27.3%、64.0%），疾病控制率（DCR）为93.5%（95% CI：78.6%、99.2%）。对于胰腺癌这种难治的瘤种，能够获得如此结果已属难得，期待III期临床结果的进一步验证。在未来的研究中，找到合适的生物标志物，筛选出获益人群，从而避免无效的治疗等仍值得进一步探索。期待更多研究数据的公布，造福更多胰腺癌患者。
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参考文献
1. 中国医师协会肿瘤医师分会. 中国胰腺癌多学科综合治疗模式专家共识（2020版）. 中华肿瘤杂志.2020,42(7):531-536.
2. 王苗苗. 基于数据挖掘的张培彤主任治疗胰腺癌患者预后相关因素分析的研究.2017.
3. Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial.2022 ASCO. abstr LBA4011.
4. Musher BL, et al.A phase I/II study of LOAd703, a TMZ-CD40L/4-1BBL-armed oncolytic adenovirus, combined with nab-paclitaxel and gemcitabine in advanced pancreatic cancer.2022 ASCO. abstr 4138.
5. Jin G, et al. A multicenter, randomized, double-blind phase III clinical study to evaluate the efficacy and safety of KN046 combined with nab-paclitaxel and gemcitabine versus placebo combined with nab-paclitaxel and gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer (ENREACH-PDAC-01). 2022 ASCO. abstr TPS4189.
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