7月26日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专委会及非小细胞肺癌专委会主导撰写的《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》（以下简称《专家共识》）发布。2019 CSCO年会期间，MED24特邀CSCO血管靶向治疗专委会主委韩宝惠教授，候任主委李凯教授共同就肿瘤抗血管生成药物的相关问题进行解答。
专家简介
韩宝惠教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任 主任医师 博士生导师；
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会委员
血管靶向治疗专委会主任委员
专家简介
李凯教授
天津医科大学肿瘤医院 肿瘤内科主任医师；
天津医科大学教授 博士生导师；
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会委员
血管靶向治疗专委会候任主委
背景介绍
肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。据统计，2018年我国约有77.4万新增肺癌病例，约69万人死于肺癌。而在肺癌的所有类型中，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者占比超过80%。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效早期筛查方案，我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期。
越来越多的临床研究显示新生血管生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新血管生成，从而实现更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，为患者带来显著生存获益。
Q1.本次2019版专家共识是在什么样的大背景下制定的？
韩宝惠：作为晚期肺癌治疗的组成部分，血管靶向药物自从2005年贝伐单抗在国际上首次用于和化疗联合，突破单纯化疗疗效（ECGO 4599研究）后，发挥着日益重要的作用。近年来由于在该领域我国的一些新研究成果，因此在我和李凯教授的共同召集下，全国50多位专家共同讨论完成了2019版的血管靶向专家共识，可谓酝酿已久。
不同于国际，除了贝伐单抗外，我国还有自主知识产权的恩度（重组人血管内皮抑制素，2014年获批，成为晚期肺癌治疗的一线药物）以及安罗替尼(多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，2018年获批，用于三线治疗）等这种抗血管为主的靶向药物，取得了非常好的治疗效果。所以血管靶向既是一个老的概念，但又赋予了新的内涵。
因此，为了方便从事肿瘤治疗的同行，也为了更好地使用血管靶向这样一个晚期肿瘤治疗的有效武器，特将血管靶向应用的指征、使用的方法、使用的剂量、疗程以及毒副反应的管控，通过专家共识的形式介绍给大家。
Q2.专家共识推荐的抗血管生成治疗药物研发进程回顾?
韩宝惠：
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贝伐单抗：国际首个抗肿瘤血管靶向药物，针对VEGF单克隆抗体，研发后10年才在中国上市。
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重组人血管内皮抑素：2007-2009年，罗永章教授发现对血管内皮具有较强抑制作用的化合物，随后在孙燕院士的推动下，重组人血管内皮抑制素（恩度）完成II期、III期临床研究，在随机双盲对照研究中证实了内皮抑制素联合化疗与单纯化疗相比，具有PFS和OS的优势，因此获批晚期非小细胞肺癌联合化疗的一线治疗指征。由于恩度半衰期比较短，需要长达2周静脉维持治疗，故需要进一步改进剂型。
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安罗替尼：小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGF，同时对PDGF、FGF2、c-kit也具有抑制作用。III期临床研究显示，对于晚期非小细胞肺癌，经过一线二线失败以后的病人仍然有非常好的疗效，它的PFS达到了5.37个月，和对照组1.4个月相比，提高了三倍，也因此获批三线治疗指征。安罗替尼除对驱动基因阴性的患者有效外，对驱动基因阳性一线靶向治疗耐药以后的病人也具有非常好的治疗效果。目前正在尝试一线联合化疗，联合PD-1。今年世界肺癌大会（WCLC）上，与PD-1联合的尝试也取得了令人鼓舞的疗效，前景看好。
Q3.肺鳞癌人群抗血管生成药物选择的考量，如何评价出血风险？
李凯：血管靶向治疗问世已有十几年时间，最早可追溯到 1971 年FOLKMAN 教授发现的肿瘤血管生成理论。随后逐渐有了临床治疗药物，如最早出现的VEGF的单通路抗体——贝伐单抗。关于它的研究，无论是ECGO 4599研究还是BEYOND完成得都很漂亮。但在成功之余，也提示了血管靶向治疗中较突出的副作用——出血风险。尤其是对靠近大血管、中央型的肺鳞癌患者，需要更加注意评估出血风险，在这次新版的血管靶向治疗专家共识中也特别谈到了这一点。
相比而言，同样作为肺癌一线的抗肿瘤血管靶向药物——重组人血管内皮抑制素（恩度），在肿瘤治疗中的出血风险就没那么明显。究其原因可能很复杂，但可能是因为相比贝伐单抗而言，恩度是泛靶点的抑制剂，两者在疗效的作用强度上不同、在毒副作用上恩度也可能是一个更温和的药物。
所以在选择血管靶向药物的排兵布阵时，应充分考虑到要肿瘤的异质性，也要充分考虑到药物的个性。
Q4.抗血管生成药物在胸水治疗中的地位?
李凯：胸水是肺癌发展当中很独特的一个领域，它可能不如脑转移那么致命，但也会给病人造成极大的痛苦。更重要的是，有时候全身的治疗，比如化疗药物的效果不尽人意。因此胸水的治疗从很早以来就很重视局部控制，比如胸腔内的化疗药物注射等。
然而局部化疗药物的效果有限，原因在于胸膜上面一旦有肿瘤结节的转移，它会吸引周围大量血管围拢过去，对它形成丰富的供血，所以局部渗透进去的化疗可能有一定杀伤作用，但有了新的供血，可能又会很快地生长起来，而血管靶向治疗恰恰在这方面弥补了短板。
该领域的研究国内以秦叔逵教授做得最多、也最为成熟。秦教授的多中心临床试验发现，比起单纯用化疗，恩度联合化疗对于胸水的控制取得了较好的效果，除此之外贝伐单抗也有类似尝试。因此对于控制胸水而言，血管靶向治疗是一个非常独特、有效的治疗措施，是对全身治疗的有力补充。
Q5.血管靶向治疗面临的问题和未来的发展方向?
李凯：问世至今十几年时间，血管靶向治疗，既不像EGFR-TKI那样如日中天，也不像现在免疫治疗那样风风火火，似乎一直处在锦上添花的辅助治疗地位。这主要缘于血管靶向治疗目前所面临的一些瓶颈，一旦克服了这些瓶颈，其地位肯定会比现在更上一层楼。
第一个瓶颈是如何克服耐药。血管靶向治疗耐药是很令人头疼的问题。甚至于有报告说有些单通路的血管靶向药物，经过旁路活化后甚至会可能促进某些肿瘤的进展，就是“关上一扇门，打开几扇窗”。这非常可怕，因此一定要设法克服耐药。
克服耐药的策略多种多样，但多通路的这种压制可能会是未来的方向。当然要这些靶点通路并非随机的、而是有目的的组合，否则多靶点药效果可能还不如单靶点。
第二个瓶颈是如何预测疗效。肿瘤微环境治疗和针对肿瘤的细胞毒性的化疗显然不同。细胞毒性的化疗，可以明显看到肿瘤的坏死，肿瘤的缩小，所以出现了WHO标准出现了Recist的标准——根据肿瘤的面积、体积去推算疗效。
但血管靶向治疗不太一样，它可以掏空肿瘤内部、抑制肿瘤内的供血，而这时肿瘤的体积可能没有什么变化。所以如何有效地预测其独特的疗效，一直是探索的热点也是难点。
第三个瓶颈是如何筛选有效的优势人群。探索血管靶向治疗靶点的研究做过很多，比如VEGF的表达、基因类型等，但差不多都失败了。因为这种治疗是针对肿瘤微环境的，当然有效压制微环境后可能导致肿瘤长期休眠、静止，也可诱发其恶性行为，向周围侵袭、转移。
所以其优势人群的判定可能不能完全走EGFR-TKI“发现一个基因、预测一年疗效”的老路，恐怕要更加注重动态的观察，医生的观念也要转变，“与其苦求疗前先知，何妨关注因治而变？”。其实在别的靶向治疗当中也存在这个问题，也要动态观察，否则就没有动态活检了。
第四个瓶颈是如何能让毒性减到最小。在有效治疗的同时，血管靶向治疗的毒性不容忽视。蛋白尿、肿瘤出血，心血管毒性等等，有待造出更好的、毒性更低的药物。
第五个瓶颈是如何找到最佳的搭配。血管靶向治疗的联合治疗探索已经起步，例如与EGFR的搭配、与化疗的联合。现在最新出现的是血管靶向治疗+免疫治疗，如果有效的配合起来，将来一定会珠联璧合，因为这两个治疗之间的关系非常密切，相信在这方面一定能够有石破天惊的突破。
采访 | 李10
视频 | 郑欢
校审 | 郭颖
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