撰文 | 胡小话
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本期Cell Metabolism共在线发表了9篇研究性文章。其中2篇是Clinical and Translational report，分别为NASH和T2D两大代谢疾病带来了新的用药选择。另外有6篇article文章分别关注了氨基酸代谢，糖代谢，胆固醇代谢以及肿瘤的血管生成等。最后1篇Resource文章报道了一种结合单细胞测序与电生理检测的新技术—patch seq，可以用于寻找T1D和T2D与胰岛细胞功能失调相关的关键基因。首先来看一下6篇article的研究文章。
一
第一篇是卢森堡卫生研究院的Dirk Brenner教授研究团队发表的题为Glutathione Restricts Serine Metabolism to Preserve Regulatory T Cell Function的研究工作。调节T细胞(Tregs cells)可以通过调控免疫细胞的功能从而维持机体的免疫稳态，尤其是在肿瘤免疫以及自身免疫疾病当中发挥重要作用。之前的研究结果表明抑制GSH的合成会限制T细胞的活性从而缓解自身免疫疾病，但是GSH在Treg细胞中的功能却是不清楚的。在这项工作中，研究人员发现Treg细胞中GSH可以抑制Serine 代谢并且对于维持其免疫抑制功能是必需的，而在Treg细胞中特异性敲除GSH合成酶—GCLC会促进Serine的吸收与利用，并激活mTOR信号通路，下调FoxP3表达，丧失其免疫抑制功能，并会导致自身免疫疾病。但有利的一面是，这一过程也会促进T细胞的功能，进而增强免疫细胞对于肿瘤的杀伤能力。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.03.004
二
第二篇是来自哥伦比亚大学欧文医学中心的Ira Tabas教授团队发表的题为Cholesterol Stabilizes TAZ in Hepatocytes to Promote Experimental Non-alcoholic Steatohepatitis的研究。非酒精性脂肪肝(NASH)的发生会伴随着Cholesterol水平的升高以及转录调控因子TAZ表达的上调。目前已知的是上调的TAZ会通过促进一系列靶基因的转录导致炎症和肝纤维化的发生，但是具体什么样的外界信号驱动了TAZ的表达水平增加以及Cholesterol在NASH的进程中扮演着什么样的角色并不清楚。而Ira Tabas教授团队的工作揭示肝脏内Cholesterol的累积会通过Ca2+信号稳定TAZ的蛋白水平，从而加剧NASH进程中肝脏的炎症反应与纤维化，这一发现或许为NASH防治提供了新的干预靶点。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.03.010
三
第三篇是来自南加州大学诺里斯综合癌症中心 Feng Pinghui教授研究团队发表的题为Deamidation Shunts RelA from Mediating Inflammation to Aerobic Glycolysis的研究。对于非免疫细胞而言，细胞增殖和炎症反应从代谢角度来看是两个具有“”“竞争关系”的生物学过程。比如说，细胞处于快速增殖的状态时其炎症因子的产生相对静止状态是减少的，而这中间关键的科学问题是：细胞如何来协调这一过程？在这篇文章当中，研究人员发现嘧啶从头合成的代谢酶—CAD可以通过脱氨酰基化NF-κB信号通路中的RelA(p65)蛋白，介导了NF-κB下游基因的表达由炎症反应以及氧化磷酸化向有氧糖酵解的转变。有意思的是，由于CAD本身是一个嘧啶合成蛋白并且其酶活具有细胞周期特异性，因此，这种转变是以细胞周期依赖的方式进行的，同时这一过程也可以被肿瘤细胞利用去促进糖酵解和癌症的发生发展。
最后，这一发现也使得我们对CAD这种代谢酶的非代谢功能有了一个新的认识，目前看来，越来越多的经典的代谢酶，例如PKM2，HK1等都被报道具有moonlight的功能，未来或许是代谢领域的热门研究。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.04.006
四
第四篇是来自哈佛大学干细胞与再生生物学系的Douglas A. Melton和MIT whitehead研究所的David M. Sabatini教授共同合作发表的题为A Nutrient-Sensing Transition at Birth Triggers Glucose-Responsive Insulin Secretion的研究，报道新生儿在发育过程中外界的营养信号如何介导了胰岛β细胞功能的转变。他们的研究发现胎儿从母体的子宫到成为单独个体过程中， mTOR信号通路介导的胰岛β细胞的成熟，并从amino acids刺激的insulin分泌向glucose刺激的Insulin分泌转变，进而使得新生个体适应外界营养环境的改变。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.04.004
五
第五篇是来自埃默里大学医学院的Andrew S. Neish教授研究团队发表的题为Gut-Resident Lactobacilli Activate Hepatic Nrf2 and Protect Against Oxidative Liver Injury的研究。肠道菌群与宿主的健康密切相关，但其中的机制却莫衷一是。在这篇文章中，研究人员发现定植于人体肠道内的乳酸杆菌(Lactobacilli)可以通过激活肝脏中NRF2进而帮助宿主抵御氧化损伤。有意思的是，作者发现原来这些乳酸杆菌是通过产生一种叫作5-methoxyindoleacetic acid的小分子代谢物来激活了NRF2的活性。最后，作者证实给小鼠移植Lactobacillus rhamnosus GG的确能够有效抵御由乙酰氨基酚过量和急性酒精中毒引起的肝脏氧化损伤。这一发现为肠道菌维护宿主的健康与稳态又添新的的证据支持。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.03.006
六
第六篇是来自意大利帕多瓦大学生物系的Luca Scorrano教授团队发表的题为Developmental and Tumor Angiogenesis Requires the Mitochondria-Shaping Protein Opa1研究，报道了他们新发现的一个控制血管生成的重要的调控蛋白—OPA1。血管生成(Angiogenesis)对于肿瘤的生长的重要性毋庸置疑。传统观念认为，尽管血管生成是一个耗能的过程，但似乎与线粒体功能并没有什么直接的关系。而在这篇文章中，研究人员发现定位于线粒体内膜并调控线粒体融合的OPA1在血管生成的过程中发挥重要作用，其具体作用机制是通过控制细胞质中Ca2+水平，进而抑制NFκB信号通路的激活，促进了血管生成相关基因的表达。在此研究结论的基础上，作者发现一种用于一线的OPA1抑制剂–MYLS22可以有效的抑制实体瘤的血管生成，进而限制肿瘤的生长和转移。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.04.007
除了以上六篇article的文章之外，另外两篇Clinical and Translational report 也值得关注。
其中一篇是来自武汉大学基础医学院院长李红良教授（第一单位为武汉大学人民医院）的研究团队发表的题为Low-Dose Sorafenib Acts as a Mitochondrial Uncoupler and Ameliorates Nonalcoholic Steatohepatitis的研究。他们发现目前针对肝细胞肝癌(HCC)唯一的一线用药—Sorafenib(Raf抑制剂)在临床用药1/10的剂量下，可以在小鼠和猴子模型中阻止NASH的进程。而其作用机制并不是抑制MEK-ERK信号通路，而是通过促进线粒体的解偶联作用和激活AMPK。这一发现或许为NASH的治疗提供了一个新的用药选择，并且由于其很低剂量就能发挥作用，因此可以避免HCC患者用药时带来的副作用。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.04.011
另外一篇是来自加拿大阿尔伯特大学John R. Ussher教授团队发表的题为Pimozide Alleviates Hyperglycemia in Diet-Induced Obesity by Inhibiting Skeletal Muscle Ketone Oxidation的研究。当下，生酮饮食是一个非常流行的减肥方式，但是酮体代谢究竟是如何来影响肥胖和T2D其实研究的并不清楚。这篇文章中，研究人员发现介导酮体氧化的代谢酶—SCOT在肥胖小鼠的肌肉组织中活性升高。重要的是，他们发现SCOT的拮抗剂—Pimozide(也是临床上一种抗精神病药物)可以有效逆转肥胖引起的高血糖。有意思的是，这一过程依赖于PDH的参与，因为他们发现Pimozide在pdha1/PDH肌肉组织特异性敲除的小鼠模型中则没有效果。因此，这一研究不仅揭示了酮体代谢导致T2D的致病机制，并在此基础上找到了一个T2D新型的潜在治疗药物。
原文链接：***/10.1016/j.cmet.2020.03.017
#健康科普排位赛#
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