cccDNA是无法实现临床治愈的原因
战友们都知道，CCC DNA作为能够产生所有病毒复制必需的所有病毒RNA的转录模板。
目前批准的核苷类似物药物可阻断病毒逆转录酶（RT）的DNA合成活性，从而阻止RNA前体即前基因组RNA（pgRNA）产生RC DNA。
但是，它们对CCC DNA没有直接影响，所以这是目前大多数情况下无法临床治愈慢性HBV感染的主要原因。
cccDNA形成机制不明
迄今为止，CCC DNA形成的机制仍然不明。基于RC DNA结构，可能有五个不同的反应可能涉及其向CCC DNA的转化。
首先是从RC DNA负链的5'末端去除共价附着的病毒RT蛋白，该蛋白被用作蛋白质引物以启动负链合成并保持附着状态，直到形成CCC DNA。
其次是由于HBV逆转录而去除了负链两端存在的末端冗余。
第三，当病毒体被分泌时，其正链合成在完成之前终止，因此需要延伸正链以完成不完整的正链。
第四是去除用于引发正链合成并保持附着在正链5'末端的RNA低聚物。
第五是两条DNA链的连接。而且在CCC DNA形成过程中这些事件的顺序尚不清楚。
cccDNA形成需要宿主因子的修复
在将RC DNA转化为CCC DNA之前，需要宿主细胞DNA损伤传感机制对其进行识别，然后再向下游效应基因发出信号（即，实际的修复因子，例如DNA聚合酶和连接酶）进行信号转导和转化反应。
在这方面，目前的研究几乎什么都不知道。目前已知存在三种主要的细胞DNA损伤修复（DDR）途径，毛细血管扩张性共济失调突变（ATM）途径，ATM和Rad3相关（ATR）途径和非同源末端连接（NHEJ）。
由于NHEJ容易出错，因此从原则上讲，它不太可能涉及从RC DNA形成HBV CCC DNA的过程，因为此过程需要高精度来维持病毒复制。
新研究证实ATR参与cccDNA的形成
目前尚不清楚ATR，ATM是否都参与修复HBV RC DNA以形成CCC DNA。ATR和ATM分别通过磷酸化下游蛋白（例如CHK1和CHK2）发出信号，最终募集合适的效应子来修复各种DNA损伤。
来自宾夕法尼亚州立大学的研究人员针对这个问题在著名微生物期刊mBio上发文。
在这项研究中，研究人员研究了两种主要的细胞DDR途径在HBV CCC DNA形成中的潜在作用。
结果显示，当来自细胞外病毒体和细胞内核衣壳的RC DNA分别转化为CCC DNA时，ATR及其下游信号传导因子CHK1的抑制或表达敲低从头减少了CCC DNA的形成。此外，当抑制ATR-CHK1途径时，检测到具有5'截短负链的新型RC DNA加工产物，进一步表明该途径控制着RC DNA转化为CCC DNA的过程。
这些结果为宿主细胞如何识别和处理HBV RC DNA从而产生CCC DNA提供了新的见解，并且对阻止CCC DNA产生提供潜的靶标。
参考文献：Involvement of Host ATR-CHK1 Pathway in Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation.
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